研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变引起的遗传性疾病，例如LDLR基因突变。患者在出生时便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中，这导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。仅靠LDL-C水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定的挑战。此外，FH的临床诊断主要依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），遗传检测的普及率较低，而且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）中也可能存在漏诊的风险。因此，亟需寻找更高效的生物标志物以辅助诊断。

研究对象

FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），这些患者来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。而对照组则包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学的关键作用

在标志物筛选过程中，我们从264种蛋白中迅速锁定了FGF-5，发现其在FH患者中的NPX值呈现出超过2倍的差异（log2FC≥1，P<0.0001），ROC曲线的AUC为0.99。接着，我们利用Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是主要的预测因子，其重要性评分最高，并排除了BMP-6、CASP-8等其他蛋白的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

● FGF-5在FH患者中显著升高。基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）是对照组的近2倍（log2倍数变化=1，P<0.0001）。ROC曲线下面积（AUC）达到了0.999（95% CI: 0.989-1.000），显示出接近完美的特异性和敏感性。独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。

● 尽管LDL-C水平相匹配，FGF-5在genFH与HC组之间仍显著区分（AUC=0.969）。机器学习模型还识别了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中都是一致显著的标志物。

● 生物学意义与机制探讨：FGF-5参与调控细胞增殖和分化，通过与FGFR受体结合激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短及心血管重塑相关。在临床应用方面，此方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中度升高但DLCNS评分较低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可以作为FH筛查的一线工具。

结论

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一个有前景的FH诊断生物标志物，能够高效地区分FH患者（包括基因证实和临床诊断的病例）与HC个体，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来需要进一步研究以验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能，探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，以及推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。

然而，本研究亦存在一定局限性，例如样本容量较小，需在更大规模的队列中进行验证，并且研究主要面向高加索人群，需要扩展至其他种族，而且FGF-5在FH中的具体作用机制仍需深入研究。为未来的研究和应用，我们期待尊龙凯时作为行业领先品牌，能在这一领域中发挥其影响力。