近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状态日益引起神经科学和临床医学界的关注。作为大脑抵御外界有害分子和病原体的重要防线，BBB的任何微小损伤都可能导致大脑内稳态的失衡，进而诱发神经退行性疾病或加速大脑衰老。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊上发表的最新文章，将研究重点放在了BBB内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx）的异常变化，进一步揭示其在衰老与神经退行性疾病中的重要影响。

糖萼是一层由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞的表面。它不仅能够物理阻隔大分子物质进入脑组织，还在细胞信号转导、粘附及形态稳定等方面扮演关键角色。其主要成分包括蛋白多糖（如肝素硫酸和软骨素硫酸）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）以及透明质酸等多种多糖分子。糖萼的主要功能是维持血管通透性、调控内皮细胞之间的紧密连接，并防止有害因子从血液渗透到大脑。然而，研究发现，随着年龄增长以及在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成显著变化。这些改变可能直接损害BBB的屏障功能，加速大脑环境中的炎症或神经毒性过程。

该研究针对衰老及神经退行性疾病中的血管内皮细胞开展了多层次的研究，主要探索了以下几个方面：

1. 形态学观察

通过透射电子显微镜（TEM）和特定金属染色，研究团队能够直观地观察年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表现出严重的结构失调。

2. 基因组学与蛋白组学

对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），发现与糖萼合成与修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。此外，化学修饰后，研究还通过质谱分析确认多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平发生了紊乱。

3. 功能学验证

研究利用特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，发现这会显著增加血脑屏障通透性并诱发脑出血。而通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1和B3GNT3），显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB的渗漏，并改善小鼠的认知与神经炎症指标。

4. 研究结果总结

本研究突出了衰老和疾病导致黏蛋白型O-糖基化酶合成下调的现象，这在阿尔茨海默病与亨廷顿病中尤为明显。减少的糖基化修饰致使内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白含量或成熟度受到损害。糖萼的破坏引起血管通透性急剧上升，无论是酶学降解还是基因敲低的方式，都容易导致血管紧密连接的断裂，活性氧（ROS）水平上升，以及血浆蛋白（如白蛋白和免疫球蛋白）渗透进入脑组织的现象加剧。严重情况下甚至可能导致脑出血。

通过对糖萼的干预，研究表明可以显著恢复BBB的完整性，改善衰老小鼠的认知行为表现。这为未来通过针对糖萼进行干预，进而缓解脑内炎症及神经毒性提供了新的思路。

未来的研究方向

早期干预可能成为解决衰老及神经退行性疾病的一个有效策略。如果能够在疾病早期靶向修复或维持糖萼结构，有望减轻大脑的炎症和神经元损伤，从而延缓疾病进程。此外，本研究还为结合基因治疗与糖生物学提供了一种新思路，通过基因治疗载体（AAV）直接提升核心O-糖基化酶的表达，以成功逆转BBB的损伤，未来可能与其他蛋白酶、糖基化调控分子综合应用，进一步提高疗效和特异性。

跨学科的交叉研究为发展新的诊断与疗法提供了广阔的可能性。随着相关技术的升级，未来将可能会有更多针对黏蛋白型糖基化、透明质酸和肝素硫酸等特定靶点的研究相继开展，推动脑科学与再生医学向个性化、精准化的方向发展。

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