自身免疫性疾病是由于免疫系统过度活跃而导致的，这种反应可造成组织损伤。目前的治疗手段大多针对细胞因子或耗竭B细胞，但T细胞在众多疾病的发展中，如I型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿关节炎等，依然扮演着关键角色。免疫检查点疗法的出现彻底改变了癌症的治疗，针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体已成功应用于多种癌症的治疗。此外，其他一些T细胞共抑制受体被认为是潜在的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗靶点。其中，淋巴细胞活化基因-3（LAG-3；CD223）已成为第三个被批准阻断的抑制途径。2022年3月，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体nivolumab联合用于晚期（不可切除的III期和IV期）黑色素瘤的治疗，然而其临床效果仍然有限，并且依赖于与PD-1抗体的联合使用。

早在1990年，Triebel博士及其团队首次发现了LAG-3，一种与CD4密切相关的全新淋巴细胞活化基因。在人类中，该基因位于12号染色体的短臂末端，而在小鼠中则位于6号染色体。LAG-3基因编码一个由498个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其基因位点靠近CD4共受体，并在序列及内含子/外显子结构上具有极高的相似度，表明LAG-3和CD4基因可能源于同一祖先基因的复制事件，然而在氨基酸水平上仅有20%的相似性。

LAG-3在初始型（naïve）CD4及CD8 T细胞上几乎不表达，但与其它抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、TIGIT或TIM-3）类似，在T细胞激活后表达水平明显上升。T细胞激活的初期依赖于抗原呈递细胞（APCs）表面的肽段-MHC复合物（pMHC）与T细胞上TCR的相互作用，触发随后的信号传导。此外，T细胞的完全激活也受到共刺激分子（如CD28）和共抑制分子（如CTLA-4、PD-1和LAG-3）的多重调控。LAG-3作为主要在活化T细胞上表达的抑制性免疫检查点受体，能够与MHC-II类分子结合，并在调节CD4+ T细胞功能上发挥重要作用。因此，如何精准识别和调控致病性T细胞，同时保留其他正常T细胞在机体防御中的关键功能，已成为自身免疫疾病治疗的重大挑战。

最近，美国纽约大学的王俊教授、中国科学院生物物理研究所的娄继忠研究员以及浙江大学医学院的陈伟教授在《Cell》期刊在线发表了一篇名为“LAG-3与T细胞受体的近距离关系指导T细胞激活的抑制和自身免疫”的研究论文。该研究探讨了顺式共定位机制，通过将特定的pMHCII类分子与蛋白质（如FKBP12）融合，并利用雷帕霉素类似物诱导分子间的相互作用，验证了TCR的空间排列在MHCII类/LAG-3介导的T细胞抑制中的重要作用。研究首次提出“顺式共定位依赖性免疫检查点”的概念，表明LAG-3的作用机制依赖于MHC-II分子介导的TCR空间邻近效应，这种效应促进了LAG-3与TCR复合物的共定位，并进一步导致相分离，从而抑制CD4+ T细胞的功能。这一发现颠覆了传统对免疫检查点，特别是LAG-3激活机制的认知，为免疫调控研究开辟了新视角。

LAG-3通过其胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε结成复合体，从而干扰CD3ε/Lck信号传导。这一机制使T细胞的激活受限，从而降低自身免疫反应的发生。基于LAG-3与TCR的空间邻近性，研究人员开发了靶向LAG-3与TCR的双特异性T细胞抑制抗体（BiTS），该抗体能特异性地调控LAG-3阳性的致病性T细胞。BiTS通过其两个结合部位分别与LAG-3和TCR结合，强制促使LAG-3与TCR的空间接近性，从而有效抑制T细胞的激活。这种新型抗体在多种自身免疫病动物模型中展现出显著的治疗效果，具有良好的应用前景。

在临床意义上，LAG-3的表达与自身免疫病的发生密切相关，其细胞表面LAG-3分子的表达在自身免疫耐受的调节中发挥重要作用。因此，针对LAG-3的治疗策略有望成为对抗自身免疫疾病的新路径。目前，多个公司正致力于开发靶向LAG-3的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体和小分子抑制剂。例如，MSD开发的抗LAG-3单抗MK-4280已与PD-1抑制剂Keytruda联合进入临床研究阶段，信达生物的LAG-3单抗IBI110及PD-L1/LAG-3双特异性抗体IBI321也相继启动了针对不同适应症的临床试验。

综上所述，LAG-3作为自身免疫疾病的重要免疫标靶，其研究进展和开发出更有效的治疗药物正得到越来越多的关注。选择尊龙凯时推荐的高质量抗体产品，无疑将为自身免疫相关研究提供有力支持。